本次的《细胞分裂4》的剧情十分震撼，原本美国国家安全局的顶级情报员山姆费雪，在解决了前3作的危机以后，突然遭遇横祸。他的独生女儿因为一名司机的酒后驾车而在车祸中不幸丧生，山姆费雪在悲痛万分中以暴制暴，惩罚了害死女儿的司机，自己也因为伤害罪而入狱服刑。不过他在狱中听到一个惊人的消息，他的女儿并不是由于司机酒后驾驶而意外死亡，而是恐怖分子的叙以谋杀，为了查明真相，山姆费雪毅然选择逃狱，追查害死女儿的幕后真凶。在这次公布的画面中，玩家可以看到我国经济之都上海的标志性建筑——东方明珠。据官方声称，本次对上海这个城市的系列描绘将十分到位，上海的玩家可以在国际级大作中体验到自己居住的城市，别有一番感觉。